WWW.KNIGA.LIB-I.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Онлайн материалы
 

«УДК 615.453.21:616.8 Медико-биологические науки © Д.Г. Ковалев, П.М. Васильев, А.А. Озеров, 2015 ИЗУЧЕНИЕ IN SILICO МЕХАНИЗМА АНТИДЕПРЕССИВНОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЯ VMA-99-82 МЕТОДОМ ...»

28. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Lancet, 1997, vol. 349, рр. 825–832.

29. Seeff L. B., Hoofnagle J. H. Appendix: The National Institute of Health Consensus Development Conference

Management of Hepatitis C 2002. Clin. Liver Dis., 2003, no. 7, pp. 261–287.

30. Thomson B. J., Finch R. G. Hepatitis C virus infection. Clin. Mircobiol. Infect., 2005, vol. 11, no. 2,

pp. 86–94.

31. Znoyko O., Yushchuk N. Invasive and non-invasive monitoring of hepatitis C virus-induced liver fibrosis:

alternatives or complements. Current pharmaceutical biotechnology, 2003, vol. 4, no. 3, pp. 195–209.

УДК 615.453.21:616.8 Медико-биологические науки © Д.Г. Ковалев, П.М. Васильев, А.А. Озеров, 2015

ИЗУЧЕНИЕ IN SILICO МЕХАНИЗМА АНТИДЕПРЕССИВНОЙ АКТИВНОСТИ

СОЕДИНЕНИЯ VMA-99-82 МЕТОДОМ МОЛЕКУЛЯРНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

Ковалев Дмитрий Геннадьевич, доктор медицинских наук, заведующий лабораторией психофармакологии, НИИ фармакологии ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1, тел.:

(8442) 97-81-78, е-mail: kovalev_dmi@mail.ru.

Васильев Павел Михайлович, доктор биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории лекарственной безопасности, НИИ фармакологии ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1, тел.: (8442) 97-15-34, е-mail: pmv@avtlg.ru.



Озеров Александр Александрович, доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой фармацевтической и токсикологической химии, ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1, тел.: 8 (8442) 94-39-00, e-mail: prof_ozerov@yahoo.com.

Проведен in silico анализ рецепторных механизмов действия соединения VMA-99-82 при помощи «прогноза метода сходства к эталонам», который основан на вычислении суммарных коэффициентов сходства структуры изучаемого соединения к структурам специально выбранных препаратов сравнения с известным механизмом действия и докинга соединения VMA-99-82 в сайты связывания различных субъединиц N-methyl-D-aspartate (NMDA) рецептора. Установлено, что соединение VMA-99-82 может являться достаточно сильным антагонистом глутаматного сайта NR2A-субъединицы NMDA-рецепторного комплекса, взаимодействие с которым обусловливает его антидепрессивную активность.

Ключевые слова: антидепрессивная активность, NMDA-рецептор, механизм действия, метод «прогноз методом сходства к эталонам», докинг.

STUDY IN SILICO OF THE MECHANISM OF ANTIDEPRESSANT ACTIVITY

OF THE COMPOUND VMA-99-82 WITH THE MOLECULAR MODELING METHOD

Kovalev Dmitry G., Dr. Sci. (Med.), Head of Laboratory, Volgograd State Medical University, 1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131, Russia, tel: (8442) 97-81-78, e-mail: kovalev_dmi @ mail.ru.

Vasilyev Pavel M., Dr. Sci. (Biol.), Senior Research Associate of Laboratory, Volgograd State Medical University, 1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131, Russia, tel: (8442) 97-15-34, e-mail:

pmv@avtlg.ru.

Ozerov Aleksandr A., Dr. Sci. (Chemical), Professor, Head of Department, Volgograd State Medical





University, 1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131, Russia, tel: (8442) 94-39-00, e-mail:

prof_ozerov@yahoo.com.

We have carried out the in silico analysis of the receptor mechanisms of action of VMA-99-82 compound with the help of “prediction method, the similarity to the standards”, which is based on calculating the total coefficient of similarity of the structure of the studied compound to the structures of specially selected comparatos with the known mechanism of action and docking of VMA-99-82 compound in the binding sites of different subunits of N-methyl-Daspartate receptor (NMDA-receptor). It was found that the VMA-99-82 compound may be a rather strong antagonist of the glutamate site of NR2A-subunit of NMDA-receptor complex, the interaction with which accounts for its antidepressant activity.

Key words: antidepressant activity, NMDA-receptor, mechanism of action, method "by prediction method the similarity to the standards", docking.

Введение. Дисфункция глутаматергических путей участвует в ряде патологических состояний центральной нервной системы человека (ЦНС), включая когнитивные дефициты, инсульт и травмы мозга [19], болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера [14, 15], шизофрению [21], нейропатии, депрессивные расстройства [18], алкоголизм [17] и наркотическую зависимость [8]. В последние годы в области создания средств для лечения когнитивных нарушений и других нейродегенеративных расстройств особое внимание уделяется соединениям, действующим на глутаматергическую медиаторную систему ЦНС [2, 4, 10, 24]. Российская академия наук определила в качестве одного из перспективных направлений развития медицинской науки на период до 2025 г. разработку методов оценки безопасности и эффективности лекарственных препаратов на основе технологий биоинформатики и компьютерного конструирования лекарств [12]. Одним из примеров такого направленного поиска высокоэффективных препаратов для лечения патологий мозга является создание на вышеуказанной основе [3] препарата димебон (низкоаффинный антагонист N-methyl-D-aspartate (NMDA) рецепторов и позитивный модулятор рецепторов -амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА), который в опытах на животных и в рамках пилотных клинических испытаний, проведённых на пациентах с болезнью Альцгеймера, показал существенное улучшение когнитивных функций и памяти [4, 5]. В рамках работы по изучению новых психотропных препаратов, которая проводится в лаборатории психофармакологии НИИ фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета [9], при помощи методов компьютерного прогноза был выполнен анализ спектра рецепторной активности соединения VMA-99-82, проявившего антидепрессивное действие, а также сформированы предположения относительно возможных механизмов действия этого вещества.

Цель: провести in silico анализ рецепторных механизмов действия соединения VMA-99-82.

Материалы и методы исследования. Прогноз методом сходства к эталонам основан на вычислении суммарных коэффициентов сходства структуры изучаемого соединения к структурам специально выбранных препаратов сравнения с известным механизмом действия.

Для оценки сходства молекулы VMA-99-82 к молекулам этих соединений использовали следующие метрики подобия:

1) коэффициент 2D-сходства Танимото; 2) коэффициент 3D-сходства по среднеквадратичному расстоянию между совпадающими атомами; 3) коэффициент 3D-сходства по площади поверхности совпадающих фрагментов молекул.

На первом этапе методами молекулярной геометрии на основе табулированных стандартных значений Ван-дер-Ваальсовых радиусов, длин связей и величин углов основных валентных состояний различных элементов были построены первичные трехмерные модели соединений. На втором этапе методом молекулярной механики с использованием силового поля MM2 была произведена оптимизация конформации соединений путем вращения фрагментов молекул вокруг конформационно подвижных связей с минимизацией на каждом шаге стерической энергии методом градиентного спуска [25]. На третьем этапе была выполнена уточняющая оптимизация построенных 3D-моделей полуэмпирическим квантово-химическим методом AM1 путем минимизации общей энергии молекулы [11]. Все расчеты выполнены с помощью программы HyperChem 7 Evaluation Copy (Hypercube, Inc., США) [16].

Докинг соединения VMA-99-82 в сайты связывания различных субъединиц NMDA-рецептора выполнялся с помощью программы AutoDock Vina (США) [23]. Эта программа выполняет гибкий докинг низкомолекулярного лиганда в жесткий сайт связывания белка-биомишени. Позиционирование лиганда и расчет стерической энергии его взаимодействия с сайтом связывания производится методом молекулярной механики с использованием специально разработанного силового поля, параметризованного по базе экспериментальных данных о трехмерном строении около 2 тыс. лигандбелковых комплексов. Выбор энергетически наиболее выгодных конформаций комплекса лиганда с сайтом биомишени выполняется с помощью генетического алгоритма [20]. Трехмерные экспериментальные модели субъединиц NMDA-рецептора Rattus norvegicus в комплексе со специфическими лигандами взяты из базы данных RCSB Protein Data Bank [22] – NR1-субъединица в комплексе с глицином (PDB-код 1PB7) и NR2A-субъединица в комплексе с глутаминовой кислотой (PDB-код 2A5S).

Все расчеты по докингу выполнены с использованием программного пакета AutoDock Vina 1.1.1 в комплекте с дополнительными инструментами AutoDock Tools и PyMol [13, 23] на 24-ядерном вычислительном кластере общей производительностью 190 Гфлопс [6, 7].

Результаты исследования и их обсуждение. Согласно последним данным, некоторые антидепрессанты, например, тианептин, могут не только оказывать прямое рецепторное действие, но и модулировать работу ионного канала, в частности, NMDA-рецептора, увеличивать синтез модуляторов ионного канала и тем самым реализовывать свои эффекты [24].

В связи с этим был проведен «прогноз методом сходства к эталонам» соединения VMA-99-82, основанный на вычислении суммарных коэффициентов сходства структуры изучаемого соединения к структурам специально выбранных препаратов сравнения с известным механизмом. Результаты прогноза представлены в таблице.

Таблица Показатели сходства структур соединения VMA-99-82 и препаратов-эталонов SC2D 1) SC3D dist 2) SC3D surf 3) Название препарата Сумма 7-Хлоркинуренат 1,51 1,01 1,98 4,50 Димебон 1,65 1,01 1,31 3,97 DNQX 0,95 1,01 1,68 3,64 MK-801 1,02 1,06 1,26 3,34 Коаксил 1,09 0,99 1,05 3,13 Кетамин 0,98 0,95 0,95 2,89 D-AP5 0,67 2,07 0,08 2,81 Ифенпродил 1,23 0,90 0,19 2,31 Фенциклидин 0,98 0,83 0,20 2,01 Мемантин 0,42 0,94 0,20 1,56 Примечание: 1 – нормированный на медиану коэффициент сходства Танимото; 2 – нормированный на медиану коэффициент сходства по среднеквадратичному расстоянию между совпадающими атомами;

– нормированный на медиану коэффициент сходства по площади поверхности совпадающих фрагментов молекул Результаты этого анализа свидетельствуют о том, что наибольшее молекулярное сходство со структурой соединения VMA-99-82 имеют препараты 7-хлоркинуренат и димебон (суммарные показатели сходства равны 4,50 и 3,97, соответственно). В меньшей степени молекула VMA-99-82 сходна со структурой DNQX, MK-801, коаксила и кетамина (суммарные показатели сходства равны 3,64, 3,34, 3,13 и 2,89, соответственно). Учитывая сходство VMA-99-82 со структурой димебона и DNQX, можно предположить, что изучаемое соединение будет взаимодействовать с AMPA-рецепторами, и это взаимодействие, вероятно, будет вносить некоторый вклад в проявление антидепрессантной активности VMA-99-82. С другой стороны, по совокупности свойств шести наиболее сходных с VMAпрепаратов-эталонов с достаточно высокой достоверностью можно утверждать, что вещество VMA-99-82 будет проявлять выраженный антагонизм к NMDA-рецептору, в частности, способно взаимодействовать с его глициновым и глутаминовым сайтами и (или) блокировать ионный канал.

Таким образом, антагонистическое действие соединения VMA-99-82 на NMDA-рецепторы должно вносить существенный вклад в формирование его антидепрессантных свойств.

Научные исследования последних лет свидетельствуют о том, что депрессивные состояния сопровождаются преобладанием активности субъединичного состава NR1/NR2A NMDA рецепторов, которые переносят в несколько раз меньшее количество Са+2 и негативно связаны с протеинкиназой II, что является важнейшим нейрохимическим звеном в патогенезе депрессии [1].

На основании данных анализа сходства VMA-99-82 с антагонистом глицинового сайта NMDAрецептора – 7-хлоркинуренатом; антагонистом NMDA-рецепторов, антагонистом AMPA-рецепторов, блокатором кальциевых каналов NMDA – димебоном; и антагонистом NMDA-рецептора, блокатором ионного канала – кетамином; и для более детального анализа механизма взаимодействия VMA-99-82 с NMDA-рецептором был выполнен докинг изучаемого соединения в сайты связывания глициновой субъединицы NR1 и глутаминовой субъединицы NR2A NMDA-рецептора. Для сравнения в эти субъединицы был также выполнен докинг их естественных лигандов: глицина и глутаминовой кислоты.

Оказалось, что VMA-99-82 не докируется в основной сайт связывания глициновой субъединицы, а связывается с другим участком субъединицы NR1, что отчетливо видно на рисунке 1.

Рис. 1. Результаты докинга молекулы VMA-99-82 в глициновый сайт NR1-субъединицы NMDA-рецептора Расчетная величина стерической энергии связывания глицина с NR1-субъединицей равна 3,5 Ккал/моль, а энергии связывания VMA-99-82 – 6,6 Ккал/моль, что соответствует умеренно стабильному комплексу. С учетом этих результатов можно предположить, что VMA-99-82 будет оказывать незначительное воздействие на NR1-субъединицу NMDA-рецептора, видимо, в основном за счет аллостерического эффекта, и это влияние не может привести к сколько-нибудь существенному снижению NMDA-рецепторной активности. Напротив, докинг VMA-99-82 в NR2A-субъединицу NMDA-рецептора показал, что изучаемое вещество будет оказывать на нее существенное влияние.

Соединение докируется в тот же сайт, что и глутаминовая кислота, образуя с ним более прочный комплекс, что видно на рис. 2.

Расчетная величина стерической энергии связывания глутаминовой кислоты с NR2A-субъединицей составляет 5,7 Ккал/моль, а стерической энергии связывания VMA-99-82 – 7,0 Ккал/моль.

Рис. 2. Результаты докинга молекулы VMA-99-82 в глутаматный сайт NR2A-субъединицы NMDA-рецептора Заключение. Соединение VMA-99-82 может являться достаточно сильным антагонистом глутаматного сайта NR2A-субъединицы NMDA-рецепторного комплекса, взаимодействие с которым обусловливает его антидепрессивную активность, что требует дополнительных экспериментальных доказательств.

Список литературы

1. Абрамец, И. И. Горизонты психофармакологии : попытки выхода за рамки моноаминергических гипотез. / И. И. Абрамец // Нейронауки : теоретичні та клінічні аспекти. – 2006. – Т. 2, № 1–2. – С. 8–13.

2. Архипов, В. И. Метаботропные глутаматные рецепторы как мишени для создания новых фармакологических средств / В. И. Архипов, М. В. Капралова // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2011.

– Т. 74, № 10. – С. 46–52.

3. Баскин, И. И. Молекулярное моделирование рецепторов физиологически активных веществ для целей медицинской химии / И. И. Баскин, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров // Успехи химии. – 2009. – Т. 78, № 6. – С. 539–557.

4. Бачурин, С. О. Медицинская химия для коррекции функций мозга / С. О. Бачурин, Н. С. Зефиров // Вестник Российской академии наук. – 2010. – Т. 80, № 5–6. – С. 497–503.

5. Бачурин, С. О. Одновременная потенциация АМРА рецепторов и блокада NMDA рецепторов как стратегия создания эффективных стимуляторов когнитивных функций / С. О. Бачурин, В. В. Григорьев, Б. К. Безноско, А. В. Болкунов, Г. И. Ковалев, А. Н. Прошин // Экспериментальная и клиническая фармакология. –2010. – Т. 73, № 7. – С. 6–12.

6. Васильев, П. М. Информационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений : дис. … д-ра биол. наук / П. М. Васильев. – Волгоград, 2009. – 428 с.

7. Васильев, П. М. Применение компьютерной информационной технологии для прогноза фармакологической активности структурно разнородных химических соединений / П. М. Васильев, А. А. Спасов // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. – 2005. – Т. 13, № 1. – С. 23–30.

8. Головко, А. И. Участие нейромедиаторных систем в развитии абстинентного синдрома при опиатной наркомании / А. И. Головко // Наркология. – 2004. – № 11. – С. 13–24.

9. Ковалев, Д. Г. Антидепрессивная активность и механизм действия новых производных пиримидина и аденина : дис. … д-ра мед. наук / Д. Г. Ковалев. – Волгорад, 2011. – 257 с.

10. Кудряшова, И. В. Синаптические и внесинаптические NMDA-рецепторы : проблемы и перспективы / И. В. Кудряшова / Нейрохимия. – 2007. – Т. 24, № 4. – С. 290–296.

11. Минкин, В. И. Теория строения молекул / В. И. Минкин, Б. Я. Симкин, Р. М. Миняев. – Ростов-н/Д. :

Феникс, 1997. – 560 с.

12. Прогноз развития медицинской науки на период до 2025 г. Разработка новых оригинальных лекарственных средств / МИАЦ РАМН: Официальный сайт Медицинского информационно-аналитического центра Российской академии медицинских наук. – Режим доступа: http://www.mcramn.ru/ramn_devel_to_2025/15.htm., свободный. – Заглавие с экрана. – Яз. рус. – Дата обращения: 01.06.2013.

13. AutoDock Vina / Molecular Graphics Lab, The Scripps Research Institute. – 2010 – Режим доступа:

http://vina.scripps.edu, свободный. – Заглавие с экрана. – Яз. англ. – Дата обращения: 01.06.2013.

14. Bonuccelli, U. New pharmacologic horizons in the treatment of Parkinson disease / U. Bonuccelli, P. Del Dotto // Neurology. – 2006. – Vol. 67 (7 Suppl 2). – Р. S30– S38.

15. Fan, M. M. N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor function and excitotoxicity in Huntington's disease / M. M. Fan, L. A. Raymond // Prog. Neurobiol. – 2007. – Vol. 81, № 5–6. – P. 272–293.

16. HyperCube Inc. – 2008. – Режим доступа: http://www.hyper.com/, свободный. – Заглавие с экрана. – Яз. англ. – Дата обращения: 01.06.2013.

17. Krystal, J. H. N-methyl-D-aspartate glutamate receptors and alcoholism : reward, dependence, treatment, and vulnerability / J. H. Krystal, I. L. Petrakis, G. Mason, L. Trevisan, D. C. D'Souza // Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol. 99, № 1. – Р. 79–94.

18. Marsden, W. N. Stressor-induced NMDAR dysfunction as a unifying hypothesis for the aetiology, pathogenesis and comorbidity of clinical depression / W. N. Marsden // Med. Hypotheses. – 2011. – Vol. 77, № 4. – Р. 508–528.

19. Micu, I. NMDA receptors mediate calcium accumulation in myelin during chemical ischaemia / I. Micu, Q. Jiang, E. Coderre, A. Ridsdale, L. Zhang, J. Woulfe, X. Yin, B. D. Trapp, J. E. McRory, R. Rehak, G. W. Zamponi, W. Wang, P. K. Stys // Nature. – 2006. – Vol. 439, № 7079. – Р. 988–992.

20. Morris, G. M. AutoDock4 and AutoDockTools4 : Automated docking with selective receptor flexibility / G. M. Morris, R. Huey, W. Lindstrom, M. F. Sanner, R. K. Belew, D. S. Goodsell, A. J. Olson // J. Comput. Chem. – 2009. – Vol. 30, № 16. – P. 2785–2791.

21. Mueller, H. T. Expression of the NR3A subunit of the NMDA receptor in human fetal brain / H. T. Mueller, J. H. Meador-Woodruff // Ann. NY Acad. Sci. – 2003. – Vol. 1003. – Р. 448–451.

22. RCSB PDB : Protein Data Bank of The Research Collaboratory for Structural Bioinformatics – 2010. – Режим доступа: http://www.pdb.org., свободный. – Заглавие с экрана. – Яз. англ. – Дата обращения: 01.06.2013.

23. Trott, O. AutoDock Vina : improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization and multithreading / O. Trott, A. J. Olson // J. Comp. Chem. – 2010. – Vol. 31, № 2. – P. 455–461.

24. Wla, P. NMDA and AMPA receptors are involved in the antidepressant-like activity of tianeptine in the forced swim test in mice / P. Wla, R. Kasperek, A. Wla, M. Szumio, A. Wrbel, G. Nowak, E. Poleszak // Pharmacol. Rep. – 2011. – Vol. 63, № 6. – P. 1526–1532.

25. Young, D. C. Computational Chemistry : A Practical Guide for Applying Techniques to Real-World Problems / D. C. Young. – New-York : Wiley InterScience, 2001. – 408 p.

References

1. Abramets I. I. Gorizonty psihofarmakologii: Popytki vyhoda za ramki monoaminergicheskih gipotez [Horizons of psychopharmacology: attempts to go beyond monoaminergic hypotheses]. Neyronauki [Neurosciences], 2006, vol. 2, no. 1–2, pp. 8–13.

2. Arhipov V. I., Kapralova M. V. Metabotropnye glutamatnye receptory kak misheni dlya sozdaniya novykh farmakologicheskikh sredstv [Metabotropic glutamate receptors as a target for the development of new pharmacological agents]. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya [Experimental and Clinical Pharmacology], 2011, vol. 74, no. 10, pp. 46–52.

3. Baskin I. I., Palyulin V. A., Zefirov N. S. Molekulyarnoe modelirovanie retseptorov fiziologicheski aktivnykh veshchestv dlya tseley meditsinskoy khimii. [Molecular modeling of receptors of physiologically active substances for medicinal chemistry], Uspekhi khimii [Russian Chemical Reviews], 2009, vol. 78, no. 6, pp. 539–557.

4. Bachurin S. O., Zefirov N. S. Meditsinskaya khimiya dlya korrektsii funktsii mozga. [Medicinal Chemistry for the correction of brain function]. Vestnik Rossiyskoy Akademii nauk [Bulletin of the Russian Academy of Sciences], 2010, vol. 80, no. 5–6, pp. 497–503.

5. Bachurin S. O., Grigor'ev V. V., Beznosko B. K., Bolkunov A. V., Kovalev G. I., Proshin A. N.

Odnovremennaya potentsiatsiya AMRA retseptorov i blokada NMDA retseptorov kak strategiya sozdaniya effektivnykh stimulyatorov kognitivnykh funktsiy [Simultaneous potentiation of AMPA receptors and blockade of NMDA receptors as a strategy for creating effective stimulants of cognitive functions]. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya [Experimental and Clinical Pharmacology], 2010, vol. 73, no. 7, pp. 6–12.

6. Vasil'ev P. M. Informatsionnaya tekhnologiya prognoza farmakologicheskoy aktivnosti khimicheskikh soedineniy. Dissertatsiya doktora biologicheskikh nauk [Information technology of prognosis of pharmacological activity of chemical compounds. Thesis of Doctor of Biological Sciences], Volgograd, 2009, 428 p.

7. Vasil'ev P. M., Spasov A. A. Primenenie komp'yuternoy informatsionnoy tekhnologii dlya prognoza farmakologicheskoy aktivnosti strukturno raznorodnykh khimicheskikh soedineniy [The use of computer information technology for the prediction of the pharmacological activity of structurally diverse chemical compounds]. Vestnik Volgogradskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta [Bulletin of Volgograd State Medical University], 2005, vol. 13, no. 1, pp. 23–30.

8. Golovko A. I. Uchastie neyromediatornykh sistem v razvitii abstinentnogo sindroma pri opiatnoy narkomanii [Participation of neurotransmitter systems in the development of abstinence syndrome in opiate addiction].

Narkologiya [Narcology], 2004, no. 11, pp. 13–24.

9. Kovalev D. G. Antidepressivnaya aktivnost' i mekhanizm deystviya novykh proizvodnykh pirimidina i adenina. Dissertatsiya doktora meditsinskikh nauk [The antidepressant activity and mechanism of action of new pyrimidine and adenine derivatives. Thesis of Doctor of Medical Sciences]. Volgorad, 2011, 257 p.

10. Kudryashova I. V. Sinapticheskie i vnesinapticheskie NMDA-retseptory: Problemy i perspektivy [Synaptic and extrasynaptic NMDA-receptors: Problems and Prospects]. Neyrokhimiya [Neurochemistry], 2007, vol. 24, no. 4, pp. 290–296.

11. Minkin V. I., Simkin B. Ja., Minyaev R. M. Teoriya stroeniya molekul [The theory of molecular structure].

Rostov-on-Don, Phoenix, 1997, 560 p.

12. Prognoz razvitiya meditsinskoy nauki na period do 2025 goda. Razrabotka novykh original'nykh lekarstvennyh sredstv [Forecast of development of medical science for the period up to 2025. Development of new original drugs]. Available at: http://www.mcramn.ru/ramn_devel_to_2025/15.htm (accessed 01 June 2013).

13. AutoDock Vina / Molecular Graphics Lab, The Scripps Research Institute. Available at:

http://vina.scripps.edu.( accessed 01 June 2013).

14. Bonuccelli U., Del Dotto P. New pharmacologic horizons in the treatment of Parkinson disease. Neurology, 2006, vol. 67, (7 Suppl 2), pp. S30– S38.

15. Fan M. M., Raymond L. A. N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor function and excitotoxicity in Huntington's disease. Prog. Neurobiol.,2007, vol. 81, no. 5–6, pp. 272–293.

16. HyperCube Inc. Available at: http://www.hyper.com. (accessed 01 June 2013).

17. Krystal J. H., Petrakis I. L., Mason G., Trevisan L., D'Souza D. C. N-methyl-D-aspartate glutamate receptors and alcoholism: reward, dependence, treatment, and vulnerability. Pharmacol. Ther., 2003, vol. 99, no. 1, pp. 79–94.

18. Marsden W. N. Stressor-induced NMDAR dysfunction as a unifying hypothesis for the aetiology, pathogenesis and comorbidity of clinical depression. Med. Hypotheses, 2011, vol. 77, no. 4, pp. 508–528.

19. Micu I., Jiang Q., Coderre E., Ridsdale A., Zhang L., Woulfe J., Yin X., Trapp B. D., McRory J. E., Rehak R., Zamponi G. W., Wang W., Stys P. K. NMDA receptors mediate calcium accumulation in myelin during chemical ischaemia. Nature, 2006, vol. 439, no. 7079, pp. 988–992.

20. Morris G. M. Huey R., Lindstrom W., Sanner M. F., Belew R. K., Goodsell D. S., Olson A. J. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. Comput. Chem., 2009, vol. 30, no. 16, pp. 2785–2791.

21. Mueller H. T., Meador-Woodruff J. H. Expression of the NR3A subunit of the NMDA receptor in human fetal brain. Ann. NY Acad. Sci., 2003, vol. 1003, pp. 448–451.

22. RCSB PDB: Protein Data Bank of The Research Collaboratory for Structural Bioinformatics. Available at:

http://www.pdb.org. (accessed 01 June 2013).

23. Trott O., Olson A. J. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization and multithreading. J. Comp. Chem., 2010, vol. 31, no. 2, pp. 455–461.

24. Wla P. Kasperek R., Wla A., Szumio M., Wrbel A., Nowak G., Poleszak E. NMDA and AMPA receptors are involved in the antidepressant-like activity of tianeptine in the forced swim test in mice. Pharmacol. Rep., 2011, vol. 63, no. 6, pp. 1526–1532.

25. Young D. C. Computational Chemistry: A Practical Guide for Applying Techniques to Real-World Problems. New-York, Wiley InterScience, 2001, 408 p.

–  –  –

ОЦЕНКА ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ ТЕСТОВ

НА АНТЕНАТАЛЬНЫЕ КОМПОНЕНТЫ ГЕМОГЛОБИНОВОГО СПЕКТРА

Кривенцев Юрий Алексеевич, доктор медицинских наук, доцент кафедры биологической химии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-53-20, e-mail: agma@astranet.ru.

Бисалиева Рината Альбкалиевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры биологической химии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-53-20, e-mail: agma@astranet.ru.

Никулина Дина Максимовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой биологической химии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-53-20, e-mail: agma@astranet.ru.

Сконструированы селективные иммунохимические тесты на эмбриональный и фетальный типы гемоглобина, отличающиеся специфичностью и имеющие высокую диагностическую и прогностическую ценность по всем исследованным нозологическим группам. Разработаны оптимальные алгоритмы их количественного анализа. Сформирован и апробирован алгоритм комплексной оценки гемоглобинового спектра, включающего в себя антенатальные типы гемоглобина. Анализ диагностической значимости предлагаемых иммунохимических тестов показал высокие значения их чувствительности (порог составил от 1,73 ± 0,28 до 2,14 ± 0,19 мг/л), точности (± 1,2 %), надежности (r = 0,97) и диагностической эффективности (р 0,001).

Ключевые слова: гемоглобины, иммунохимия, количественный анализ.

ESTIMATION OF DIAGNOSTIC VALUE

OF THE TESTS ON ANTENATAL COMPONENTS OF HEMOGLOBIN SPECTRUM

Kriventsev Yuriy A., Doc. Sci. (Med.) Assoсiate Professor, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-53-20, e-mail: agma@astranet.ru.

Bisalieva Rinata A., Cand. Sci. (Med.), Assoсiate Professor, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-53-20, e-mail: agma@astranet.ru.

Nikulina Dina M., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-53-20, e-mail: agma@astranet.ru.

Selective immunochemical tests on embryonic and fetal hemoglobin types have been designed, characterized by specificity and having a high diagnostic and prognostic value for all the studied nosological groups. We have developed optimal algorithms for quantitative analysis of fetal and embryonic hemoglobins. We have also formed and successfully tested an integrated assessment algorithm of hemoglobin spectrum, including antenatal types of hemoglobin. The analysis of the diagnostic value of the proposed immunochemical tests showed high values of their sensitivity (threshold value of 1,73 ± 0,28 to 2,14 ± 0,19 mg/l), accuracy (± 1,2 %), reliability (r = 0,97) and diagnostic efficiency (p 0,001).

Key words: hemoglobins, immunochemistry, quantitative analysis.



Похожие работы:

«1. Цель освоения дисциплины Целью освоения дисциплины "Генетика" является формирование у студентов навыков генетического анализа на организменном и популяционном уровнях для сознательного управления процессами формообразования, биологического конструирования, генетической охраны окружающей среды и здоровья человека.2. Место дис...»

«Бюллетень Никитского ботанического сада. 2006. Вып. 93 41 НЕКТАРИН С МУЖСКОЙ СТЕРИЛЬНОСТЬЮ: ХОЗЯЙСТВЕННАЯ И СЕЛЕКЦИОННАЯ ЦЕННОСТЬ Е.П. ШОФЕРИСТОВ, доктор биологических наук; Е.Г. ШОФЕРИСТОВА, кандидат биологических наук, Ю.А. ОВЧИННИКОВА Никитский ботанический сад – Национальный научный центр Введение Промышленный сортимент нектарина в АР Крым, Украине...»

«8 глава ЖИВОТНЫЙ МИР При эксплуатации любого биологического ресурса требуется решение целого ряда задач, которые позволяют проводить его рациональное использование. В первую очередь необходимо оценить запасы ресурса, величины продукции и скорость его возобновления. Ка...»

«Памяти Льва Николаевича Ивановского посвящаем Dedicated to the memory of Lev N. Ivanovsky Лев Николаевич Ивановский (1911–2007) Lev N. Ivanovsky (1911–2007) РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ ИНСТИТУТ ВОДНЫХ И ЭКОЛОГИЧЕСКИХ ПРОБЛЕМ В.П. Галахов, Д.В. Черных, Д.В. Золотов, Д.А. Демидко, А.Е. Ножинков, Р.Ю. Бирюков ПОЗДНЕГОЛОЦЕНОВ...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "ОРЕНБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ АГРАРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ДЛЯ ОБУЧАЮЩИХСЯ ПО ОСВОЕНИЮ ДИСЦИПЛИНЫ Б1.Б.2 ИСТОРИЯ Направление...»

«МОБУ Магдагачинская СОШ №1 5 А класс Сегодня в выпуске: Что такое биология? 1 Что изучает биология 2 Великие открытия в биологи 2 Великие русские ученые биологи 3 Биологические загадки 4 Что такое биология? Кроссвор...»

«СОДЕРЖАНИЕ научно-технологический журнал НЕФТИ И ГАЗА ТЕХНОЛОГИИ АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР С. В. Водолажский АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ТОПЛИВА И ПЕРСПЕКТИВЫ ХИМИЧЕСКОЙ ПЕРЕРАБОТКИ УГЛЯ, ПОПУТНОГО И ПРИРОДНОГО ГАЗА ЭКОЛОГИЯ А. Л. Лапидус, И. А. Голубева ПОПУТНЫЙ НЕФТЯНОЙ ГАЗ: ПР...»

«Математическая биология и биоинформатика 2015. Т. 10. № 2. С. 548–561. doi: 10.17537/2015.10.548 ===================ИНФОРМАЦИОННЫЕ И ВЫЧИСЛИТЕЛЬНЫЕ ============ ==================ТЕХНОЛОГИИ В БИОЛОГИИ И МЕДИЦИНЕ============ УДК: 531:[617:681.518] Исследование механических характеристик костных тканей с помощью автоматизир...»

«УДК 373.5.016:57 ББК 74.262.8 Б63 Биология. 5—9 классы : рабочая программа к линии Б63 УМК под ред. В. В. Пасечника : учебно-методическое пособие / В. В. Пасечник, В. В. Латюшин, Г. Г. Швецов. — М. : Дрофа, 2017. — 54, [1] с. ISBN 978-5-358-19242-3 Рабочая программа разработана в соответствии с Федеральным государственным образовательн...»

«Жамбалова Анна Александровна РОД PEDICULARIS L. В ЗАБАЙКАЛЬЕ: ОСОБЕННОСТИ НАКОПЛЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЭКОЛОГО-ФИТОЦЕНОТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ. 03.00.05 ботаника АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Улан-Удэ, 200...»








 
2017 www.kniga.lib-i.ru - «Бесплатная электронная библиотека - онлайн материалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.